Ανθεκτικότητα στα ανθελμινθικά φάρμακα: Αιτίες & Πρόληψη | CEVA

Αρκετά είδη ελμινθών, συμπεριλαμβανομένων των γαστρεντερικών νηματωδών (Gastrointestinal Nematodes, GIN), των πνευμονικών παρασίτων και των ηπατικών παρασίτων, προσβάλλουν τα μηρυκαστικά. Οι εκτροφές μικρών μηρυκαστικών βασίζουν τη διατροφή τους στις χονδροειδείς ζωοτροφές, οι οποίες συχνά περιέχουν παράσιτα. Οι περισσότερες εκτροφές μολύνονται από αυτά τα παράσιτα, με τον κύριο οικονομικό αντίκτυπο να προκύπτει κυρίως από τις υποκλινικές λοιμώξεις που οδηγούν σε μειωμένη ανάπτυξη και μείωση της παραγωγής γάλακτος και κρέατος. Για τους κτηνοτρόφους, αυτό έχει ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση κερδών.

Πράγματι, μια πρόσφατη μελέτη για τις οικονομικές επιπτώσεις του παρασιτισμού από έλμινθες στην ευρωπαϊκή κτηνοτροφία μηρυκαστικών αποκάλυψε ετήσια απώλεια 1,9 δισεκατομμυρίων ευρώ, εκ των οποίων το 38% αποδίδεται σε λοιμώξεις από GIN (1). Δεδομένου ότι τα ανθελμινθικά/αντιπαρασιτικά αποτελούν ακρογωνιαίο λίθο για τον έλεγχο αυτών των λοιμώξεων, μία από τις προκλήσεις που αντιμετωπίζει σήμερα η κτηνοτροφία είναι η μείωση της αποτελεσματικότητάς τους λόγω της παρουσίας ανθεκτικότητας των παρασίτων στα ανθελμινθικά (Anthelmintic Resistance, AR). Η ανθεκτικότητα είναι πλέον ευρέως διαδεδομένη μεταξύ των κύριων ειδών GIN και έχει παρατηρηθεί σε εκτροφές προβάτων, αιγών και βοοειδών σε πολλές χώρες.

Παράγοντες που επηρεάζουν την ανθεκτικότητα στα ανθελμινθικά-αντιπαρασιτικά φάρμακα

Η αποτελεσματικότητα των σύγχρονων αντιπαρασιτικών φαρμάκων κατά των ευαίσθητων στελεχών είναι συνήθως πάνω από 95%. Στην περίπτωση των ελμινθών, τα αυγά των παρασίτων που επιβιώνουν από τη θεραπεία αποβάλλονται με τα κόπρανα στο περιβάλλον, μολύνοντας τα λιβάδια, με αποτέλεσμα την ανάπτυξη γενεών ανθεκτικών παρασίτων και, επομένως, ανθεκτικότητας στα ανθελμινθικά φάρμακα. Ο ρυθμός ανάπτυξης της ανθεκτικότητας επηρεάζεται από πολλούς παράγοντες που μπορούν να ομαδοποιηθούν σε τρεις κατηγορίες: γενετικούς, βιολογικούς και παράγοντες διαχείρισης.

Οι γενετικοί παράγοντες σχετίζονται με τη συχνότητα και την επιμονή των γενότυπων που σχετίζονται με την ανθεκτικότητα, ενώ οι βιολογικοί παράγοντες σχετίζονται με πιθανές αλλαγές στην παθογένεια ή/και μορφολογία του παρασίτου, ανάλογα με το αν είναι ανθεκτικό ή ευαίσθητο. Οι παράγοντες διαχείρισης θεωρούνται οι πιο σημαντικοί, καθώς εξαρτώνται άμεσα από τον κτηνοτρόφο και αποτελούν τη βάση των προγραμμάτων διαχείρισης της ανθεκτικότητας. Ωστόσο, είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε τους γενετικούς και βιολογικούς παράγοντες για να εκτελέσουμε σωστά τις διαδικασίες διαχείρισης. Οι παράγοντες που πρέπει να ληφθούν υπόψη για να αποφευχθεί η εμφάνιση και ανάπτυξη της ανθεκτικότητας περιγράφονται παρακάτω.

Συχνότητα θεραπείας

Η συχνότητα της θεραπείας είναι ένας από τους πιο σημαντικούς παράγοντες που σχετίζονται με την ανάπτυξη της ανθεκτικότητας (2-4). Η ανθεκτικότητα αναπτύσσεται πιο γρήγορα σε περιοχές όπου τα ζώα αποπαρασιτώνονται τακτικά. Ένα σύντομο διάστημα μεταξύ των θεραπειών μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την ανάπτυξη ανθεκτικότητας. Ο βασικός κανόνας της ανάπτυξης ανθεκτικότητας είναι ότι η θεραπεία παρέχει στα επιζώντα παράσιτα πλεονέκτημα αναπαραγωγής σε σχέση με τα ευαίσθητα παράσιτα για περίπου 2 έως 3 εβδομάδες μετά τη χορήγηση του ανθελμινθικού (4). Η χορήγηση προληπτικών μαζικών θεραπειών έχει επίσης συμβάλει στην ευρεία ανάπτυξη ανθεκτικότητας (5).

Υποδοσία

Ένας άλλος σημαντικός παράγοντας είναι η χορήγηση λανθασμένων δόσεων ανθελμινθικών και κυρίως η υποδοσία. Αυτό συμβαίνει κυρίως λόγω του γεγονότος ότι η εκτίμηση του βάρους με οπτική εκτίμηση είναι η πιο συχνά χρησιμοποιούμενη μέθοδος για τον υπολογισμό της δόσης του ανθελμινθικού που πρέπει να χορηγηθεί στα ζώα. Το βάρος συχνά υποτιμάται και η μέθοδος αυτή μπορεί να οδηγήσει σε υποδοσία. Οι συσκευές χορήγησης που δεν είναι σωστά ρυθμισμένες μπορούν επίσης να οδηγήσουν σε υποδοσία.

Τα βοοειδή και τα πρόβατα μπορούν μερικές φορές να μολυνθούν από διάφορα είδη παρασίτων, όπως τα γαστρεντερικά νηματώδη (GIN) και ηπατικά παράσιτα όπως π.χ. η Fasciola spp.. Αν δεν γίνει κοπρανολογική ανάλυση πριν από την αποπαρασίτωση, οι κτηνοτρόφοι συνήθως υποθέτουν την παρουσία μόνο GIN, καθώς αυτά είναι τα πιο κοινά παράσιτα. Ωστόσο, όταν χρησιμοποιούνται ορισμένα ανθελμινθικά, για παράδειγμα, η αλμπενταζόλη, η θεραπευτική δόση κατά της Fasciola είναι μεγαλύτερη από αυτή για τα GIN και συνεπώς μπορεί να προκύψει περίπτωση υποδοσίας για τη Fasciola αν χρησιμοποιηθεί η δόση για GIN(6).

Σε διάφορες καταστάσεις, η χορήγηση σκευασμάτων για επίχυση (pour-on) μπορεί να οδηγήσει σε υποδοσία (7,8). Η χαμηλότερη αποτελεσματικότητα των pour-on σκευασμάτων μπορεί να αποδοθεί σε κλιματικούς παράγοντες, χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα ή σε ζώα που καταναλώνουν ακούσια φάρμακα μέσω της επαφής τους με τα θεραπευμένα ζώα (8,9). Σε μία μελέτη όπου μόνο το 40% του κοπαδιού είχε θεραπευτεί με pour-on ιβερμεκτίνη, βρέθηκε ότι τα μη θεραπευμένα ζώα είχαν εκτεθεί στη δραστική ουσία σε μικρότερο βαθμό και η αποτελεσματικότητα ήταν χαμηλή, λόγω υποδοσίας (7).

Διαχείριση των βοσκοτόπων και ο χρόνος θεραπείας

Η διαχείριση των βοσκοτόπων και ο χρόνος θεραπείας επηρεάζουν επίσης έντονα την ανάπτυξη της ανθεκτικότητας. Για χρόνια προτεινόταν η χορήγηση ενός ανθελμινθικού και η μετακίνηση των ζώων σε περιοχές με μικρή έως μηδενική μόλυνση, γνωστό ως το σύστημα "θεραπεία και μετακίνηση" (10). Μια άλλη κοινή πρακτική είναι ο προγραμματισμός της χορήγησης θεραπείας κατά τη διάρκεια της ξηράς περιόδου για να μειωθεί η ταχεία επαναμόλυνση των ζώων. Ωστόσο, αυτές οι πρακτικές διαχείρισης ευνοούν την ανάπτυξη ανθεκτικότητας, καθώς τα αυγά των παρασίτων που επιβιώνουν από τη θεραπεία μολύνουν τα "καθαρά" λιβάδια. Σε αυτή την περίπτωση, τα ζώα θα μολυνθούν μόνο με τα ανθεκτικά παράσιτα που επιβίωσαν από τη θεραπεία, επιδεινώνοντας το πρόβλημα.

Έλλειψη αλλαγής κατηγοριών δραστικών ουσιών

 Ένας άλλος παράγοντας που μπορεί να συμβάλει στην ανάπτυξη της ανθεκτικότητας είναι η συχνή και συνεχής χρήση μίας μόνο ουσίας χωρίς εναλλαγή με άλλη δραστική ουσία από διαφορετική ομάδα ανθελμινθικών. Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι η ανθεκτικότητα αναπτύσσεται σε ουσίες της ίδιας κατηγορίας και όχι σε ένα συγκεκριμένο φάρμακο (11). Αυτό συμβαίνει επειδή ο μηχανισμός δράσης είναι ο ίδιος για όλα τα φάρμακα που ανήκουν στην ίδια κατηγορία, οπότε είναι πάντα σκόπιμο να εναλλάσσουμε φάρμακα από διαφορετικές κατηγορίες, όπως για παράδειγμα οι βενζιμιδαζόλες και οι μακροκυκλικές λακτόνες.

Εισαγωγή ζώων μολυσμένων με ανθεκτικά παράσιτα 

Ένας τελευταίος τρόπος για να αναπτυχθεί ανθεκτικότητα είναι η εισαγωγή ανθεκτικών παρασίτων στην εκτροφή με την απόκτηση ζώων από άλλες εκτροφές. Για να αποφευχθεί η εισαγωγή ανθεκτικών παρασίτων στη φάρμα, πρέπει να γίνει κοπρανολογική εξέταση για να προσδιοριστεί το είδος των παρασίτων που μολύνουν το ζώο, προκειμένου να χορηγηθεί η σωστή θεραπευτική δόση, λαμβάνοντας υπόψη τις παραπάνω συστάσεις. Ιδανικά, τα νέα ζώα δεν πρέπει να εισάγονται στην εκτροφή ή τουλάχιστον να είναι σε καραντίνα μέχρι να έχει επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα της θεραπείας μέσω δεύτερης κοπρανολογικής εξέτασης, 10-14 ημέρες μετά τη θεραπεία.

Επίλογος-Συστάσεις

Οι αιτίες ανάπτυξης ανθεκτικότητας είναι πολυάριθμες και θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη έμφαση στη δημιουργία ενός καλού αντιπαρασιτικού πρωτοκόλλου από τον υπεύθυνο κτηνίατρο κάθε εκτροφής. 

Για να επιβραδύνουμε την ανάπτυξη της ανθεκτικότητας, υπάρχουν ορισμένα σημαντικά σημεία:

• Χρησιμοποιήστε ενέσιμα αντιπαρασιτικά σκευάσματα όποτε υπάρχει η επιλογή.
• Αποφύγετε τη χρήση pour-on σκευασμάτων καθώς ευνοούν την ανάπτυξη ανθεκτικότητας λόγω υποδοσίας.
• Πρέπει να γίνεται κοπρανολογική εξέταση όποτε είναι δυνατόν πριν από την αποπαρασίτωση για να επιβεβαιωθεί το παρασιτικό φορτίο και τα παρασιτικά είδη.
• Η αλλαγή κατηγορίας ανθελμινθικών ουσιών όποτε είναι εφικτό και ο σωστός υπολογισμός της θεραπευτικής δόσης μπορούν να συμβάλλουν στη μείωση της ανάπτυξης ανθεκτικότητας.
• Τα ζώα πρέπει να ζυγίζονται σωστά πριν από τη θεραπεία για να αποφευχθεί η υποδοσία. Αν αυτό δεν είναι εφικτό, πρέπει να αξιολογείται το βάρος των βαρύτερων ζώων και να χρησιμοποιείται για τον υπολογισμό της απαιτούμενης δόσης του ανθελμινθικού για να αποφευχθεί η υποδοσία.

Βιβλιογραφία

1. Charlier J, Rinaldi L, Musella V, Ploeger HW, Chartier C, Vineer HR, Hinney B, von Samson-Himmelstjerna G, Băcescu B, Mickiewicz M, Mateus TL, Martinez-Valladares M, Quealy S, Azaizeh H, Sekovska B, Akkari H, Petkevicius S, Hektoen L, Höglund J, Morgan ER, Bartley DJ, Claerebout E. Initial assessment of the economic burden of major parasitic helminth infections to the ruminant livestock industry in Europe. Prev Vet Med. 2020 Sep;182:105103.
2. Morgan ER, Coles GC. Nematode control practices on sheep farms following an information campaign aiming to delay anthelmintic resistance. Vet Rec. 2010 Mar 6;166(10):301-3.
3. Cabaret J, Benoit M, Laignel G, Nicourt C. Current management of farms and internal parasites by conventional and organic meat sheep French farmers and acceptance of targeted selective treatments. Vet Parasitol. 2009 Sep 16;164(1):21-9.
4. Falzon LC, O'Neill TJ, Menzies PI, Peregrine AS, Jones-Bitton A, vanLeeuwen J, Mederos A. A systematic review and meta-analysis of factors associated with anthelmintic resistance in sheep. Prev Vet Med. 2014 Nov 15;117(2):388-402.
5. Fissiha W, Kinde MZ. Anthelmintic Resistance and Its Mechanism: A Review. Infect Drug Resist. 2021 Dec 15;14:5403-5410.
6. Beesley NJ, Caminade C, Charlier J, Flynn RJ, Hodgkinson JE, Martinez-Moreno A, Martinez-Valladares M, Perez J, Rinaldi L, Williams DJL. Fasciola and fasciolosis in ruminants in Europe: Identifying research needs. Transbound Emerg Dis. 2018 May;65 Suppl 1(Suppl 1):199-216.
7. Bousquet-Mélou A, Jacquiet P, Hoste H, et al. Licking behaviour induces partial anthelmintic efficacy of ivermectin pour-on formulation in untreated cattle. Int J Parasitol. 2011;41(5):563-569.
8. Jouffroy S, Bordes L, Grisez C, et al. First report of eprinomectin-resistant isolates of Haemonchus contortusin 5 dairy sheep farms from the Pyrénées Atlantiques département in France [published online ahead of print, 2023 Jan 20]. Parasitology. 2023;150(4):1-9.
9. Sargent RM, Chambers M, Elliott T. Seasonal differences in the efficacy of pour-on formulations of triclabendazole and ivermectin or abamectin against late immature liver fluke (Fasciola hepatica) in cattle. Vet Parasitol. 2009 Apr 6;161(1-2):133-7.
10. Höglund J, Gustafsson K. Anthelmintic Treatment of Sheep and the Role of Parasites Refugia in a Local Context. Animals (Basel). 2023 Jun 12;13(12):1960.
11. Morgan ER, Aziz NA, Blanchard A, Charlier J, Charvet C, Claerebout E, Geldhof P, Greer AW, Hertzberg H, Hodgkinson J, Höglund J, Hoste H, Kaplan RM, Martínez-Valladares M, Mitchell S, Ploeger HW, Rinaldi L, von Samson-Himmelstjerna G, Sotiraki S, Schnyder M, Skuce P, Bartley D, Kenyon F, Thamsborg SM, Vineer HR, de Waal T, Williams AR, van Wyk JA, Vercruysse J. 100 Questions in Livestock Helminthology Research. Trends Parasitol. 2019 Jan;35(1):52-71.