Στοχευμένη Επιλεκτική Θεραπεία σε Γαλακτοπαραγωγά Πρόβατα: Η Γαλλική Εμπειρία

Αλλάζοντας τον Τρόπο που Αντιμετωπίζουμε τα Παράσιτα

Η διαχρονική πρόκληση της καταπολέμησης των παρασίτων αποτελεί "πονοκέφαλο" για την παραγωγικότητα και την ευζωία των γαλακτοπαραγωγών προβάτων και αιγών (γιδιών). Η μόλυνση από γαστρεντερικά νηματώδη (ΓΝ) στα πρόβατα και τα γίδια μπορεί να επηρεάζει την υγεία τους, καθώς η ανοσία που τα ζώα αναπτύσσουν είναι μόνο μερική καθ' όλη τη διάρκεια της ζωής τους. Οι επιπτώσεις των ΓΝ είναι σοβαρές, καθώς ο παρασιτισμός οδηγεί σε μείωση της γαλακτοπαραγωγής, χαμηλότερους ρυθμούς ανάπτυξης, μείωση σωματικού βάρους, πτώση της ποιότητας του μαλλιού και αυξημένη ευαισθησία σε άλλες ασθένειες, επιβαρύνοντας σημαντικά το τελικό οικονομικό αποτέλεσμα της εκτροφής. Για δεκαετίες, η καθιερωμένη πρακτική ήταν η μαζική αντιπαρασιτική (ανθελμινθική) θεραπεία των ζώων της εκτροφής σε τακτά χρονικά διαστήματα.

Αυτή η μέθοδος, αν και φαινομενικά απλή και για ένα διάστημα αποτελεσματική, γέννησε ένα νέο, πολύ πιο ύπουλο και επικίνδυνο πρόβλημα: την ανάπτυξη της ανθεκτικότητας στα αντιπαρασιτικά. Η χρήση των αντιπαρασιτικών ουσιών επιλέγει προοδευτικά ΓΝ που φέρουν γονίδια ανθεκτικότητας. Ορισμένες πρακτικές, όπως η συχνή χρήση της ίδιας κατηγορίας αντιπαρασιτικών φαρμάκων ή η πραγματοποίηση «χορήγησης και μετακίνησης» (dose and move) [5] κατά τη διαχείριση των βοσκοτόπων, έχει αποδειχθεί ότι επιταχύνουν την ανάπτυξη ανθεκτικότητας. 

Από την άλλη πλευρά, η σύγχρονη κτηνιατρική παρασιτολογική επιστήμη προτείνει μια ριζική αλλαγή φιλοσοφίας στη θεραπεία. Οι στρατηγικές που βασίζονται στη λογική "in refugia" όπως η στοχευμένη επιλεκτική θεραπεία (Targeted Selective Treatment, TST), έχουν τη δυνατότητα να επιβραδύνουν την εμφάνιση της ανθεκτικότητας. Η έννοια in refugia αναφέρεται στον πληθυσμό των παρασίτων που δεν εκτίθεται σε ανθελμινθικά φάρμακα. Στόχος της στρατηγικής αυτής είναι να διατηρηθούν παρασιτικοί πληθυσμοί που παραμένουν ευαίσθητοι στα αντιπαρασιτικά φάρμακα, ώστε να αραιώνουν τα γονίδια ανθεκτικότητας.

Ωστόσο, παραμένουν πολλά ερωτήματα σχετικά με τον τρόπο εφαρμογής των TST [8]. Σε αυτό το άρθρο, αναφέρουμε τις κύριες διαπιστώσεις από μια πρόσφατη ευρείας κλίμακας μελέτη πεδίου που διεξήχθη σε εκτροφές προβάτων γαλακτοπαραγωγής στη Γαλλία. Στόχος της έρευνας ήταν η αξιολόγηση της εφαρμοσιμότητας και της αποδοτικότητας μιας πρωτότυπης προσέγγισης TST.

Κεφάλαιο 1: Γιατί να χορηγείται επιλεκτικά αντιπαρασιτικά στα πρόβατα γαλακτοπαραγωγής;

Η λογική της επιλεκτικής θεραπείας είναι να μην εκτίθεται μέρος του πληθυσμού των νηματωδών (σκωλήκων) στο ανθελμινθικό που χρησιμοποιείται. Σε αυτή τη δεξαμενή γενετικά διαφορετικών ΓΝ, υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα κάποιοι να παραμείνουν ευαίσθητοι απ' ό,τι αν εκτεθούν όλοι στο φάρμακο. Η χρήση της λογικής "in refugia" μπορεί επομένως να επιβραδύνει την εμφάνιση ανθεκτικότητας μέσω της αραίωσης των ανθεκτικών παρασίτων με ευαίσθητα παράσιτα ή με τον περιορισμό της επιλογής ανθεκτικών παρασίτων μέσω της θεραπείας [9]. Υπάρχουν διάφοροι τρόποι για τη δημιουργία ενός πληθυσμού παρασίτων "in refugia", και η επιλεκτική θεραπεία μίας εκτροφής είναι ένας από τους καλύτερους.

Κεφάλαιο 2: Τι είδους επιλεκτική θεραπευτική προσέγγιση μπορεί να χρησιμοποιηθεί;

Κατά τη διάρκεια του προγράμματος ANTHERIN*, αξιολογήθηκε ένα πρωτόκολλο επιλεκτικής θεραπείας που επιτρέπει τη διατήρηση refugia όταν η θεραπεία χορηγείται κατά τη διάρκεια της γαλακτοπαραγωγής. Για την επιλογή των ζώων που έλαβαν θεραπεία χρησιμοποιήθηκαν απλά κριτήρια. Το πρωτόκολλο αυτό αξιολογήθηκε σε 5 γαλακτοπαραγωγικές εκτροφές, οι οποίες βρίσκονται στα δυτικά Πυρηναία της Γαλλίας (εκτροφές Β και Χ) και στην περιοχή του Ροκφόρ (εκτροφές Α, F και S). Αυτές οι εκτροφές προβάτων γαλακτοπαραγωγής παρακολουθήθηκαν για 2 ή 3 έτη και είχαν κατά μέσο όρο 360 ή 330 πρόβατα. Η επιλεκτική θεραπεία έγινε κατά την πρώτη αντιπαρασιτική θεραπεία της γαλακτικής περιόδου.

Το πρωτόκολλο βασίστηκε στον αριθμό της γαλακτικής περιόδου των ζώων. Όλες οι προβατίνες στην πρώτη γαλακτική τους περίοδο υποβλήθηκαν σε θεραπεία, καθώς είναι συνήθως ο πιο ευαίσθητος πληθυσμός ζώων στη μόλυνση από ΓΝ. Οι πολύτοκες προβατίνες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βάση τη σωματική τους κατάσταση, όπως αξιολογήθηκε από τους κτηνοτρόφους. Οι κτηνοτρόφοι χορήγησαν αντιπαρασιτική θεραπεία ενέσιμης επρινομεκτίνης εκτός από τα ζώα που εκτιμούσαν ότι είχαν κακή σωματική κατάσταση και στα ζώα με κλινικά συμπτώματα, όπως παρουσία διάρροιας, αναιμίας ή αδυναμίας.

Κεφάλαιο 3: Ποια είναι τα κύρια αποτελέσματα;

Η αποτελεσματικότητα της επρινομεκτίνης διατηρήθηκε αν ήταν αρχικά καλή, γεγονός που συνέβη σε 3 από τις 5 εκτροφές. Στην εκτροφή S, η αρχική αποτελεσματικότητα μειώθηκε (εξαρχής δεν ήταν στα επιθυμητά όρια πάνω από 95%) και η θεραπεία με επρινομεκτίνη διακόπηκε κατά τη διάρκεια του 2022. Στην εκτροφή Β, η αρχική αποτελεσματικότητα ήταν καλή στην αρχή της μελέτης, ωστόσο περαιτέρω ανάλυση των προνυμφών έδειξε ότι υπήρχε ήδη ανθεκτικότητα [12; 2]. Η αποτελεσματικότητα της επρινομεκτίνης μειώθηκε στο 77% το 2023.

Αποτελεσματικότητα της επρινομεκτίνης σε διαφορετικά χρονικά σημεία κατά τη διάρκεια της μελέτης. Η αποτελεσματικότητα μετρήθηκε όπως περιγράφεται από την εργασία [4].

Πραγματοποιήθηκε λήψη δειγμάτων κατά την ημέρα της θεραπείας με ενέσιμη επρινομεκτίνη. Και στις δύο περιοχές της μελέτης, ο μέσος αριθμός αυγών στα κόπρανα (FEC) των ζώων που έλαβαν αντιπαρασιτικό ήταν υψηλότερος από τον μέσο FEC των ζώων που δεν έλαβαν θεραπεία. Το γεγονός ότι, κατά τη στιγμή της θεραπείας, ο μέσος των FEC ήταν υψηλότερος στην ομάδα που υποβλήθηκε σε θεραπεία από ό,τι στην ομάδα που δεν υποβλήθηκε σε θεραπεία και στις δύο περιοχές υποδεικνύει ότι τα κριτήρια επιλογής στόχευσαν επιτυχώς σε ζώα με μεγαλύτερο παρασιτικό φορτίο. Αυτό υποδηλώνει ότι η προσέγγιση ήταν αποτελεσματική στον εντοπισμό των ζώων που είναι πιθανότερο να επωφεληθούν από την  αντιπαρασιτική θεραπεία και συμβάλλει στην επικύρωση της χρήσης κλινικών δεικτών για την καθοδήγηση στοχευμένων στρατηγικών επιλεκτικής θεραπείας.

Μέσες τιμές FEC σε αυγά ανά γραμμάριο (+/- τυπική απόκλιση, SD) των θεραπευμένων και μη θεραπευμένων πολύτοκων προβατίνων κατά τη στιγμή της θεραπείας στις γαλλικές εκτροφές των δυτικών Πυρηναίων (PA) και στις εκτροφές της περιοχής Roquefort (RR).

Τα πρόβατα που έλαβαν αντιπαρασιτική θεραπεία είχαν σημαντικά χαμηλότερο Δείκτη Θρεπτικής Κατάστασης (ΔΘΚ) (≤2,5 σε κλίμακα 5 και μετρήσεις ανά 0,25) από τα πρόβατα που έμειναν χωρίς θεραπεία, γεγονός που υποδεικνύει ότι οι κτηνοτρόφοι ήταν σε θέση να εντοπίσουν σωστά τα πρόβατα με ανεπαρκή ΔΘΚ ακόμη και χωρίς τη διεξαγωγή επίσημων αξιολογήσεων ΔΘΚ.

Καθώς η μόλυνση από ΓΝ μπορεί να έχει αντίκτυπο σε ορισμένα παραγωγικά χαρακτηριστικά, μετρήθηκαν οι πιθανές απώλειες. Το θεραπευτικό σχήμα δεν επηρέασε σημαντικά τις παραμέτρους αναπαραγωγής, όπως η γονιμότητα και η διάρκεια της περιόδου ζευγαρώματος στα Πυρηναία. Ωστόσο, και στις δύο περιοχές, τα πρόβατα που δεν έλαβαν αντιπαρασιτική αγωγή παρήγαγαν κατά μέσο όρο 8 έως 9% λιγότερο γάλα από τα αντίστοιχα με θεραπεία, στο χρονικό σημείο ελέγχου μετά την επιλεκτική αγωγή. Η επίδραση αυτή δεν ήταν πλέον σημαντική από ένα μήνα και στη συνέχεια μετά την επιλεκτική θεραπεία. Ο αντίκτυπος της μη χορήγησης θεραπείας στην απόδοση γάλακτος είναι παρόμοιος με το ποσοστό του γάλακτος που κερδίζουμε με τη θεραπεία κατά τη διάρκεια της γαλουχίας [3; 11].

Ορισμένες αρχικές υποθέσεις αμφισβητήθηκαν: η αρχική μας υπόθεση ήταν ότι ο FEC θα ήταν υψηλότερος στα πρόβατα σε πρώτη γαλακτική περίοδο, καθώς ήταν πιο ευάλωτα στη μόλυνση από ΓΝ. Ωστόσο, αυτό ίσχυε μόνο σε μία εκτροφή από κάθε περιοχή, την εκτροφή Χ και την εκτροφή Α. Ομοίως, υποθέσαμε ότι τα πρόβατα σε κακή σωματική κατάσταση θα αποβάλλουν περισσότερα αυγά από τα πρόβατα σε καλύτερη σωματική κατάσταση. Ωστόσο, αυτό ίσχυε μόνο στα κοπάδια από τα Πυρηναία.

Κεφάλαιο 4: Ποια είναι τα κύρια συμπεράσματα και οι μελλοντικές προοπτικές;

Η συνολική αποτελεσματικότητα της Επρινομεκτίνης διατηρήθηκε αν αρχικά ήταν καλή στην εκτροφή.

• Η εφαρμογή των κριτηρίων θεραπείας επέτρεψε τη στόχευση των ζώων που απεκκρίνουν περισσότερα αυγά παρασίτων κατά μέσο όρο.
• Η απόφαση σχετικά με το ποιο ζώο πρέπει να θεραπευτεί ήταν γρήγορη και εύκολα εφαρμόσιμη στο πεδίο.

Κανένα μεμονωμένο κριτήριο δεν επιτρέπει τον ακριβή εντοπισμό των ζώων που αποβάλλουν περισσότερα αυγά γι αυτό και έχει ιδιαίτερη σημασία ο συνδυασμός τους. 

Η παροχή στον κτηνοτρόφο της δυνατότητας να αποφασίζει για το ποια ζώα θα θεραπεύσει, αυξάνει την πιθανότητα υιοθέτησης της λογικής αυτής της θεραπείας με την πάροδο των ετών. Υπάρχει ένα κόστος απώλειας γαλακτοπαραγωγής, το οποίο όμως πρέπει να εξισορροπηθεί με το κόστος ανάπτυξης ανθεκτικότητας. Ένας περαιτέρω τομέας έρευνας θα ήταν να προσδιοριστεί ποια πρόβατα θα επωφελούνταν περισσότερο από την αντιπαρασιτική θεραπεία, ώστε να περιοριστούν οι αρνητικές επιπτώσεις της επιλογής για μη θεραπεία.

Η TST πρέπει να αποτελεί μέρος ενός προγράμματος βιώσιμου ελέγχου των νηματωδών, στο πλαίσιο του οποίου μπορούν να εφαρμοστούν και άλλα μέτρα ελέγχου. Μεταξύ αυτών των μέτρων είναι: 

• Η ενίσχυση της ανθεκτικότητας του ξενιστή (προβάτων και αιγών) μέσω της γενετικής επιλογής ζώων λιγότερο ευαίσθητων στην παρασίτωση από ΓΝ [1] 
• Διάφορα μέσα διαχείρισης των βοσκοτόπων για τον περιορισμό της έκθεσης των προβάτων στις μολυσματικές προνύμφες

Η επιλεκτική θεραπεία των προβάτων περιορίζει την ποσότητα των αντιπαρασιτικών (ανθελμινθικών) στα κόπρανα και στο περιβάλλον. Τα ανθελμινθικά μπορεί να είναι επιζήμια για την επιβίωση και την αναπαραγωγή των σκαθαριών κοπριάς [11], βασικών εντόμων του κύκλου του άνθρακα σε έναν βοσκότοπο και δυνητικά χρήσιμων βοηθητικών παραγόντων για τη μείωση του πληθυσμού των προνυμφών ΓΝ σε έναν αγρό [13; 7].

Ο βιώσιμος έλεγχος των νηματωδών παρασίτων (σκωλήκων) είναι μια πολύπλοκη προσέγγιση και απαιτεί συζήτηση μαζί με μακροπρόθεσμη παρακολούθηση. Είναι μια ευκαιρία για τους κτηνιάτρους να συζητήσουν περισσότερο με τους κτηνοτρόφους και να προάγουν συμβουλές υγείας βασισμένες σε δεδομένα.

Βιβλιογραφία

[1]. Aguerre, S., P. Jacquiet, H. Brodier, J.P. Bournazel, C. Grisez, F. Prévot, L. Michot, F. Fidelle, J.M. Astruc, et C.R. Moreno. 2018. « Resistance to Gastrointestinal Nematodes in Dairy Sheep: Genetic Variability and Relevance of Artificial Infection of Nucleus Rams to Select for Resistant Ewes on Farms ». Veterinary Parasitology 256 (mai):16‑23. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2018.04.004.

[2]. Alberich, Mélanie, Marie Garcia, Julie Petermann, Clara Blancfuney, Sophie Jouffroy, Philippe Jacquiet, et Anne Lespine. 2024. « Larval Motility Assay Using WMicrotrackerTM: A High Throughput Test to Discriminate between Resistance and Susceptibility to Anthelmintic Drugs in Nematodes ». bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2024.05.02.592150.

[3]. Arsenopoulos, K., A.I. Gelasakis, V. Delistamatis, et E. Papadopoulos. 2019. « Evaluation of the Pour-on Administration of Eprinomectin on Milk Yield and Somatic Cell Counts in Dairy Ewes Naturally Infected with Gastrointestinal Nematodes ». Veterinary Parasitology 276:100016. https://doi.org/10.1016/j.vpoa.2019.100016.

[4]. Coles, G.C., C. Bauer, F.H.M. Borgsteede, S. Geerts, T.R. Klei, M.A. Taylor, et P.J. Waller. 1992. « World Association for the Advancement of Veterinary Parasitology (W.A.A.V.P.) Methods for the Detection of Anthelmintic Resistance in Nematodes of Veterinary Importance ». Veterinary Parasitology 44 (1‑2): 35‑44. https://doi.org/10.1016/0304-4017(92)90141-U

[5]. Falzon, L.C., T.J. O’Neill, P.I. Menzies, A.S. Peregrine, A. Jones-Bitton, J. vanLeeuwen, et A. Mederos. 2014. « A Systematic Review and Meta-Analysis of Factors Associated with Anthelmintic Resistance in Sheep ». Preventive Veterinary Medicine 117 (2): 388‑402. https://doi.org/10.1016/j.prevetmed.2014.07.003.

[6]. Gaba, S., J. Cabaret, C. Sauvé, J. Cortet, et A. Silvestre. 2010. « Experimental and Modeling Approaches to Evaluate Different Aspects of the Efficacy of Targeted Selective Treatment of Anthelmintics against Sheep Parasite Nematodes ». Veterinary Parasitology 171 (3‑4): 254‑62. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2010.03.040.

[7]. Grisez, Christelle, W. Perrin, M. Begou, P. Jay-Robert, et P. Jacquiet. 2023. « An Initial Investigation of the Predatory Activity of the Phoretic Mites of Dung Beetles, Macrocheles Sp. (Mesostigmata: Macrochelidae), on the Gastrointestinal Nematode of Sheep Haemonchus Contortus (Strongylida: Trichostrongylidae) ». Biological Control, no 185. https://doi.org/10.1016/j.biocontrol.2023.105301.

[8]. Hodgkinson, Jane E., Ray M. Kaplan, Fiona Kenyon, Eric R. Morgan, Andrew W. Park, Steve Paterson, Simon A. Babayan, et al. 2019. « Refugia and Anthelmintic Resistance: Concepts and Challenges ». International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance 10 (août):51‑57. https://doi.org/10.1016/j.ijpddr.2019.05.001

[9]. Kenyon, F., A.W. Greer, G.C. Coles, G. Cringoli, E. Papadopoulos, J. Cabaret, B. Berrag, et al. 2009. « The Role of Targeted Selective Treatments in the Development of Refugia-Based Approaches to the Control of Gastrointestinal Nematodes of Small Ruminants ». Veterinary Parasitology 164 (1): 3‑11. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2009.04.015

[10]. Kenyon, Fiona, David McBean, Andrew W. Greer, Charlotte G.S. Burgess, Alison A. Morrison, David J. Bartley, Yvonne Bartley, Leigh Devin, Mintu Nath, et Frank Jackson. 2013. « A Comparative Study of the Effects of Four Treatment Regimes on Ivermectin Efficacy, Body Weight and Pasture Contamination in Lambs Naturally Infected with Gastrointestinal Nematodes in Scotland ». International Journal for Parasitology: Drugs and Drug Resistance 3 (décembre):77‑84. https://doi.org/10.1016/j.ijpddr.2013.02.001.

[11]. Lumaret, Jean-Pierre, Faiek Errouissi, Kevin Floate, Jorg Rombke, et Keith Wardhaugh. 2012. « A Review on the Toxicity and Non-Target Effects of Macrocyclic Lactones in Terrestrial and Aquatic Environments ». Current Pharmaceutical Biotechnology 13 (6): 1004‑60. https://doi.org/10.2174/138920112800399257.

[12]. Petermann, J., M. Garcia, C. Grisez, S. Jouffroy, P. Jacquiet, M. Alberich, et A. Lespine. 2023. « Phenotypical characterization of eprinomectin-resistant Haemonchus contortus isolates assessing motility with WormMicroTracker® ». Chennai, India, août.

[13]. Sands, Bryony, et Richard Wall. 2017. « Dung Beetles Reduce Livestock Gastrointestinal Parasite Availability on Pasture ». Édité par Hamish McCallumh. Journal of Applied Ecology 54 (4): 1180‑89. https://doi.org/10.1111/1365-2664.12821.

[14]. Termatzidou, Sofia-Afroditi, Nektarios Siachos, Panagiota Kazana, Smaragda Sotiraki, Katerina Saratsi, Damien Achard, Hamadi Karembe, Georgios Bramis, Vasileios Kanoulas, et Georgios Arsenos. 2020. « Effect of Injectable Eprinomectin on Milk Quality and Yield of Dairy Ewes Naturally Infected with Gastrointestinal Nematodes ». Veterinary Parasitology 286 (octobre):109245. https://doi.org/10.1016/j.vetpar.2020.109245.