Οι μακροκυκλικές λακτόνες (ΜΛ) βρίσκουν σήμερα ευρεία χρήση στη θεραπεία των παρασιτώσεων των μικρών μηρυκαστικών. Ο μηχανισμός δράσης των μακροκυκλικών λακτονών τις καθιστά ιδιαίτερα πρακτικές.
Στην Ελλάδα σήμερα, οι γνωστότερες ουσίες που κυκλοφορούν και ανήκουν στις ΜΛ είναι η επρινομεκτίνη και η ιβερμεκτίνη. Στην ίδια κατηγορία ανήκουν η μοξιδεκτίνη και η δοραμεκτίνη.
Στο παρακάτω άρθρο θα παρουσιάσουμε πως μπορείτε να χρησιμοποιήσετε τις μακροκυκλικές λακτόνες στα μηρυκαστικά για το μέγιστο όφελος των ζώων σας και τη βιωσιμότητα των εκτροφών.
Οι παρασιτώσεις αποτελούν σοβαρό πρόβλημα για τις εκτροφές μηρυκαστικών σε όλο τον κόσμο. Στην Ευρώπη, το ετήσιο κόστος των παρασιτώσεων από έλμινθες (σκουλήκια) , έχει εκτιμηθεί στα 1,8 δισεκατομμύρια ευρώ σε 18 χώρες (Charlier et al., 2020).
Οι μακροκυκλικές λακτόνες έχουν πολλές χρήσεις για τους κτηνιάτρους και τους κτηνοτρόφους γιατί χορηγούνται για τη θεραπεία πολλών ενδοπαρασιτώσεων και εξωπαρασιτώσεων. Ωστόσο, όπως συμβαίνει για όλες τις κατηγορίες αντιπαρασιτικών, δεν μπορείς να αντιμετωπίσεις όλους τους τύπους των παρασίτων.
Οι ΜΛ μπορούν να χορηγηθούν ενέσιμα, με επίχυση (pour-on) ή από το στόμα (συνήθως γίνεται off-label). Συχνά, η επιλογή της οδού χορήγησης των ΜΛ καθοδηγείται από την τιμή. Παρόλο που αυτή η στρατηγική μπορεί να φαίνεται οικονομικά δικαιολογημένη, συνοδεύεται από ένα κρυφό κόστος.
Η επιλογή της οδού χορήγησης έχει βαθιές επιπτώσεις σε βασικούς δείκτες ελέγχου των παρασίτων, όπως η φαρμακοκινητική και η αναμενόμενη αποτελεσματικότητα, τα κατάλοιπα στο περιβάλλον και η πιθανότητα ανάπτυξης ανθεκτικών παρασίτων.
Η ενέσιμη χορήγηση γίνεται υποδόρια στα μηρυκαστικά ζώα.
Στην πράξη, χρησιμοποιούνται αυτόματες σύριγγες στις οποίες θα πρέπει δίνεται ιδιαίτερη μέριμνα κατά τη χρήση και τη συντήρηση.
Η χορήγηση των ΜΛ με επίχυση (pour-on) είναι η απευθείας εφαρμογή του διαλύματος στο δέρμα των μηρυκαστικών κατά μήκος της ράχης, από τους ώμους ως τη βάση της ουράς.
Η από του στόματος χορήγηση των ΜΛ στα μηρυκαστικά περιλαμβάνει τη χορήγηση του αντιπαρασιτικού φαρμάκου από το στόμα, συνήθως με τη μορφή πόσιμου διαλύματος.
Από τις διαθέσιμες ΜΛ, μόνο η μοξιδεκτίνη έχει έγκριση για χορήγηση από το στόμα σε πρόβατα. Η επρινομεκτίνη δεν πρέπει να χορηγείται off-label από το στόμα γιατί δημιουργούνται θέματα ανάπτυξης ανθεκτικών παρασίτων και μεγαλύτερης επιβάρυνσης του περιβάλλοντος.
Επίσης, σε γαλακτοπαραγωγά ζώα δεν έχει αποδειχθεί ότι έχει μηδενικό χρόνο αναμονής όταν χορηγείται από το στόμα.
Η φαρμακοκινητική (PK) είναι μια φαρμακολογική επιστήμη που περιγράφει την τύχη μιας ουσίας όταν χορηγείται σε ένα ζώο.
Σε συνδυασμό με τη φαρμακοδυναμική, αυτή η επιστήμη βοηθά στην πρόβλεψη της αποτελεσματικότητας της ουσίας in vivo (δηλαδή σε ζωντανό οργανισμό). Η PK εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την οδό χορήγησης, και αυτό ισχύει για τα αντιπαρασιτικά στα μηρυκαστικά.
Πρώτον, υπάρχει καλή συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων των μακροκυκλικών λακτονών (ΜΛ) στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητάς τους, όπως φαίνεται παρακάτω σε μοσχίδες που μολύνθηκαν με τα γαστρεντερικά παράσιτα Ostertagia ostertagi και Cooperia oncophora και στη συνέχεια υποβλήθηκαν σε θεραπεία με ιβερμεκτίνη (IVM; Bousquet-Mélou et al., 2011).
Μέση αποτελεσματικότητα της ιβερμεκτίνης (IVM) κατά τη διάρκεια 30 ημερών σε σχέση με την έκθεση της IVM στο πλάσμα (AUCIVM από το χρόνο 0 έως τη τελευταία μετρήσιμη συγκέντρωση στο πλάσμα). Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε από τις ημερήσιες μετρήσεις αυγών παρασίτων στα κόπρανα (FECs) και εκφράστηκε ως ποσοστό (από 0% έως 100%) που αντιστοιχούσε στη μέση αποτελεσματικότητα κατά τις πρώτες 30 ημέρες μετά τη χορήγηση της IVM. Το AUC αντιπροσωπεύει την "Περιοχή κάτω από την καμπύλη" (Area Under the Curve).
Σε αυτό το πλαίσιο, οι ενέσιμες μορφές των μακροκυκλικών λακτονών (MLs) συνήθως συνδέονται με τις υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σύγκριση με τις από του στόματος ή τοπική με επίχυση (pour-on) οδούς χορήγησης. Σε πρόσφατη μελέτη πεδίου στη Γαλλία, η επρινομεκτίνη χορηγήθηκε σε πρόβατα είτε υποδορίως, είτε από το στόμα, είτε τοπικά (Jouffroy et al., 2023).
Η ενέσιμη υποδόρια οδός συνδέθηκε με σημαντικά υψηλότερες συγκεντρώσεις επρινομεκτίνης, ενώ η χορήγηση με επίχυση (pour-on) είχε ως αποτέλεσμα εξαιρετικά χαμηλές συγκεντρώσεις του φαρμάκου στον ορό των προβάτων σε όλα τα κοπάδια, συχνά κάτω από τη χαμηλότερη δραστική δόση (κόκκινες διακεκομμένες γραμμές).
Ορολογικές συγκεντρώσεις της επρινομεκτίνης ανά φάρμα και ανά οδό χορήγησης. Οι οριζόντιες γραμμές υποδεικνύουν τις μέσες συγκεντρώσεις ανά τύπο θεραπείας και ανά ημέρα μετά τη θεραπεία. Μπλε τρίγωνο: ομάδα ενέσιμης υποδόριας χορήγησης· καφέ κουκκίδα: ομάδα από του στόματος χορήγησης· ροζ ρόμβος: ομάδα χορήγησης με επίχυση (pour-on). D2: 2 ημέρες μετά τη θεραπεία· D5: 5 ημέρες μετά τη θεραπεία. Η κόκκινη διακεκομμένη γραμμή βρίσκεται στα 2 ng/mL και αντιπροσωπεύει τη χαμηλότερη δραστική δόση για αυτή την οικογένεια φαρμάκων.
Στα βοοειδή, η ενέσιμη υποδόρια χορήγηση της δοραμεκτίνης και της ιβερμεκτίνης έχει επίσης αναφερθεί ότι οδηγεί σε υψηλότερη συστηματική έκθεση και ταυτόχρονα σε χαμηλότερη μεταβλητότητα από ζώο σε ζώο, σε σύγκριση με τη χορήγηση με επίχυση (pour-on) (Toutain et al., 1997). Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και την μειωμένη ικανότητα επαναληψιμότητας σταθερών αποτελεσμάτων της τοπικής οδού χορήγησης.
Τέλος, οι καιρικές συνθήκες μπορούν επίσης να επηρεάσουν τη φαρμακοκινητική (PK) και τη συμπεριφορά μιας ουσίας.
Οι επιδράσεις της προσομοιωμένης βροχής και της έκθεσης στον ήλιο στη διανομή της ιβερμεκτίνης στο πλάσμα μετά από χορήγηση με επίχυση (pour-on) έχουν μελετηθεί σε μοσχίδες (Gokbulut et al., 2011), και τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η διαθεσιμότητα και η κατανομή της ιβερμεκτίνης στο πλάσμα άλλαξαν σημαντικά λόγω της βροχής και της έκθεσης στον ήλιο.
Στην πραγματικότητα, η συστηματική διαθεσιμότητα της ιβερμεκτίνης στην ομάδα που υποβλήθηκε σε προσομοίωση βροχής ήταν σχεδόν τρεις φορές χαμηλότερη σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, η οποία κρατήθηκε σε εσωτερικό χώρο.
Η συμπεριφορά καλλωπισμού που παρατηρείται στα αναπτυσσόμενα και ενήλικα βοοειδή αποτελεί μέρος της φυσιολογικής κοινωνικής τους συμπεριφοράς.
Εκτός από το αποτέλεσμα του καθαρισμού του τριχώματος, μπορεί να συμβάλλει στη δημιουργία και διατήρηση δεσμών μεταξύ των μελών και συνοχής εντός της ομάδας (Kiley-Worthington και de la Plain, 1983, Sato et al., 1991).
Αυτό το σημαντικό κοινωνικό χαρακτηριστικό των βοοειδών έχει επίσης σημαντικές επιπτώσεις στα αντιπαρασιτικά, όπως οι μακροκυκλικές λακτόνες (ΜΛ), όταν χορηγούνται στην πλάτη τους.
Πράγματι, η τύχη των ΜΛ που εφαρμόζονται με επίχυση στην πλάτη των βοοειδών επηρεάζεται σε μεγάλο βαθμό από τον αυτοκαλλωπισμό και τον αλληλοκαλλωπισμό.
Ένα μεγάλο ποσοστό των ΜΛ καταπίνεται με το στόμα και απρόβλεπτα από το ίδιο το ζώο (Laffont et al., 2001, 2003) ή ανταλλάσσεται με άλλα ζώα του κοπαδιού (Bousquet-Mélou et al., 2004). Αυτό καθιστά τη συστηματική διαθεσιμότητα των ΜΛ, όταν χορηγούνται pour-on, μεταβλητή και απρόβλεπτη, με αποτέλεσμα να προκαλεί υποθεραπευτικές συγκεντρώσεις τόσο στα θεραπευμένα όσο και στα μη θεραπευμένα ζώα της εκτροφής.
Σε ένα πείραμα όπου μόνο το 40% του κοπαδιού έλαβε ιβερμεκτίνη με επίχυση (pour-on), διαπιστώθηκε ότι τα μη θεραπευμένα ζώα είχαν χαμηλή έκθεση στην ουσία και παρουσίασαν μερική αντιπαρασιτική αποτελεσματικότητα (Bousquet-Mélou et al., 2011).
Στα μη θεραπευμένα ζώα, η αποτελεσματικότητα κυμαινόταν από 0% έως περίπου 95%, με ενδιάμεσες τιμές από 30% έως 80% στα υπόλοιπα μη θεραπευμένα ζώα.
Αυτό το αποτέλεσμα θέτει υπό αμφισβήτηση τη χρήση της χορήγησης pour-on για την ανάπτυξη στοχευμένης επιλεκτικής θεραπείας στα βοοειδή ως στρατηγική για τη διατήρηση του "refugia", μια στρατηγική που συνιστάται σήμερα για την επιβράδυνση της ανάπτυξης ανθεκτικότητας (Charlier et al., 2014).
Το σημαντικότερο είναι όμως ότι δημιουργεί συνθήκες για ανάπτυξη παρασιτοαντοχής.
Η περιβαλλοντική επιβάρυνση αποτελεί έναν επιπλέον προβληματισμό κατά την αξιολόγηση της pour-on χορήγησης και της αλληλεπίδρασής της με τις συνήθειες γλειψίματος των βοοειδών.
Έχουν παρατηρηθεί μεγάλες διαφορές μεταξύ των ζώων που γλείφουν (lickers) και εκείνων που δεν γλείφουν (non-lickers) μετά από τοπική χορήγηση ιβερμεκτίνης (Laffont et al., 2001, 2003).
Σχεδόν το 70% της δόσης που χορηγήθηκε pour-on ανακτήθηκε ως αρχικό φάρμακο στα κόπρανα των ζώων που γλείφουν, έναντι μόλις 6,6% στα κόπρανα των ζώων που δεν γλείφουν.
Αυτό συμβάλλει σε μεγαλύτερο και περιττό περιβαλλοντικό φορτίο του αρχικού φαρμάκου. Αντίθετα, η θεραπευτικά ισοδύναμη υποδόρια μορφή χορήγησης οδηγεί σε μικρότερη αποβολή της ιβερμεκτίνης στα κόπρανα.
Οι μακροκυκλικές λακτόνες είναι δημοφιλή αντιπαρασιτικά που χρησιμοποιούνται για τον έλεγχο εξωπαρασιτώσεων και ενδοπαρασιτώσεων στα μηρυκαστικά.
Η ταχεία ανάπτυξη ανθεκτικότητας και οι περιβαλλοντικές ανησυχίες δικαιολογούν πλήρως την πιο προσεκτική και ορθολογική χρήση αυτών των "θαυματουργών" φαρμάκων.
Οι κτηνίατροι και οι κτηνοτρόφοι θα πρέπει να στηρίζονται σε μορφές που έχουν τα καλύτερα φαρμακοκινητικά προφίλ, περιορίζουν την περιβαλλοντική επιβάρυνση και μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την επιβράδυνση της ανάπτυξης ανθεκτικότητας.
Σε αυτό το πλαίσιο, οι ενέσιμες μορφές θα πρέπει να θεωρούνται πρώτης γραμμής, ενώ η χρήση των μορφών για επίχυση (pour-on) θα πρέπει να περιορίζεται.
Τέλος, η off-label χορήγηση από το στόμα όχι μόνο δεν έχει ελεγχθεί για χρόνο αναμονής στο γάλα αλλά δημιουργεί και συνθήκες υποδοσίας σε πολλά είδη παρασίτων, όπως π.χ. τα πνευμονικά και τα εξωπαράσιτα.
Έτσι, μπορεί να οδηγήσει τελικά σε αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ανθεκτικών παρασίτων.
*Το παρόν άρθρο είναι βασισμένο σε δημοσίευση της CEVA Sante Animale και έχει προσαρμοστεί στα ελληνικά δεδομένα από τους επαγγελματίες του Τμήματος Μηρυκαστικών CEVA Ελλάδος.
Βιβλιογραφικές αναφορές
Bousquet-Mélou A, Mercadier S, Alvinerie M, Toutain PL. Endectocide exchanges between grazing cattle after pour-on administration of doramectin, ivermectin and moxidectin. Int J Parasitol. 2004;34(11):1299-1307. https://doi.org/10.1016/j.ijpara.2004.08.005
Bousquet-Mélou A, Jacquiet P, Hoste H, et al. Licking behaviour induces partial anthelmintic efficacy of ivermectin pour-on formulation in untreated cattle. Int J Parasitol. 2011;41(5):563-569. https://doi.org/doi:10.1016/j.ijpara.2010.12.007
Charlier J, Rinaldi L, Musella V, et al. Initial assessment of the economic burden of major parasitic helminth infections to the ruminant livestock industry in Europe. Prev Vet Med. 2020;182:105103. https://doi.org/10.1016/j.prevetmed.2020.105103
Charlier J, Morgan ER, Rinaldi L, van Dijk J, Demeler J, Höglund J, Hertzberg H, Van Ranst B, Hendrickx G, Vercruysse J, Kenyon F. Practices to optimise gastrointestinal nematode control on sheep, goat and cattle farms in Europe using targeted (selective) treatments. Vet Rec. 2014 Sep 13;175(10):250-5. https://doi.org/10.1136/vr.102512
Gokbulut C, Sekkin S, Aksit D, et al. The effects of simulated rain and sun exposure on the plasma disposition of ivermectin following pour-on administration in heifers. J Vet Pharmacol Ther. 2012;35(3):309-312. https://doi.org10.1111/j.1365-2885.2011.01335.x
Jouffroy S, Bordes L, Grisez C, et al. First report of eprinomectin-resistant isolates of Haemonchus contortus in 5 dairy sheep farms from the Pyrénées Atlantiques département in France [published online ahead of print, 2023 Jan 20]. Parasitology. 2023;150(4):1-9. https://doi.org/10.1017/S0031182023000069
Kiley-Worthington, M. ; Plain, S. de la. The behaviour of beef suckler cattle. 1983 pp.195pp. Publisher : Birkhauser Verlag.
Laffont CM, Alvinerie M, Bousquet-Mélou A, Toutain PL. Licking behaviour and environmental contamination arising from pour-on ivermectin for cattle. Int J Parasitol. 2001;31(14):1687-1692. https://doi.org/10.1016/S0020-7519(01)00285-5
Laffont CM, Bousquet-Mélou A, Bralet D, Alvinerie M, Fink-Gremmels J, Toutain PL. A pharmacokinetic model to document the actual disposition of topical ivermectin in cattle. Vet Res. 2003;34(4):445-460. https://doi.org/10.1051/vetres:2003014
Toutain PL, Upson DW, Terhune TN, McKenzie ME. Comparative pharmacokinetics of doramectin and ivermectin in cattle. Vet Parasitol. 1997;72(1):3-8. https://doi.org/10.1016/s0304-4017(97)00070-8